Nowotwór na celowniku, czyli onkologia precyzyjna
Którzy pacjenci odpowiedzą na nowoczesną immunoterapię przeciwnowotworową? Co determinuje wrażliwość poszczególnych nowotworów na ten typ leczenia i czy można ją modulować? Co obecność pewnego szczególnego białka w jądrze komórek nowotworowych może powiedzieć o rokowaniu pacjenta? To niektóre z pytań, które zadaje sobie dr Maciej Kaczorowski podczas badań związanych z białkiem PRAME. Należy ono do grupy antygenów rakowo-jądrowych (cancer-testis antigens, CTAs) wykrywanych, jak nazwa wskazuje, w tkance jądra oraz w niektórych nowotworach. Podobnie jak inne CTAs, PRAME jest wykrywane przez cytotoksyczne limfocyty T odpowiedzialne m.in. za niszczenie komórek nowotworowych. Stanowi to podstawę nowych immunoterapii, w których układ immunologiczny w celowany sposób atakuje komórki guza przy jedynie niewielkim oddziaływaniu na zdrowe tkanki.
Monika Szymańska-Antosiak
PRAME zyskało niedawno rozgłos jako marker diagnostyczny czerniaka, jednak niewiele wiadomo było o występowaniu tego antygenu, a zatem o spodziewanej podatności na immunoterapię anty-PRAME, w innych nowotworach. Tym zagadnieniem dr Kaczorowski zajmował się w trakcie 6-miesięcznego stażu w Laboratory of Pathology, National Cancer Institute w Bethesda, Maryland. Dzięki znakomitym technicznym i finansowym możliwościom tego ośrodka oraz nieocenionemu wsparciu opiekunów stażu, dr Miettinena i dr Lasoty, naukowiec przebadał >5800 niezależnych nowotworów (>100 typów) dokonując największego dotychczas profilowania ekspresji PRAME, pierwszego uwzględniającego praktycznie wszystkie najważniejsze nowotwory człowieka. — Dzięki tym badaniom wiadomo, że obecność PRAME jest w rzeczywistości mało specyficzna dla czerniaka, a pewne rodzaje guzów ślinianek czy jajnika także cechują się wysoką ekspresją tego białka i tym samym są obiecującymi kandydatami dla immunoterapii anty-PRAME – wyjaśnia dr Kaczorowski. Manuskrypt z wynikami pierwszej fazy badań oczekuje na publikację.
W ramach programu Uniwersytet Przyszłości dr Kaczorowski planuje kontynuację badań nad białkiem PRAME we współpracy z ośrodkiem z USA. Głównym celem projektu jest lepsze zrozumienie mechanizmów molekularnych, które warunkują poziom ekspresji PRAME w różnych nowotworach. Swoją uwagę dr Kaczorowski zwraca ku nowotworom takim jak rak jasnokomórkowy jajnika, nasieniak czy mięsak maziówkowy, które w pierwszej fazie badań ujawniły szczególnie wysoki naturalny poziom PRAME. — Eksperymenty porównujące poziomy PRAME mRNA i białka pomogą określić na jakim etapie – odczytu kodu genetycznego z nici DNA albo tworzenia białka w oparciu o matrycowe RNA – dochodzi do kontroli i regulacji ekspresji tego antygenu – wyjaśnia dr Kaczorowski. Zastosowanie zaawansowanych technik genetyki molekularnej umożliwi wykrycie zmian struktury DNA takich jak amplifikacja i fuzje genowe z udziałem PRAME, które mogą być odpowiedzialne za wybitnie wysokie poziomy białka PRAME w części guzów. Innym planowanym kierunkiem badań jest ocena metylacji promotora genu PRAME. Przyłączanie grup metylowych do zasad azotowych nukleotydów tworzących DNA prowadzi do zagęszczenia materiału genetycznego, który staje się niedostępny dla czynników transkrypcyjnych inicjujących odczyt DNA. — Metylacja jest zatem jednym z mechanizmów regulujących ekspresję genów. Ma kluczowe znaczenie w procesie rozwoju i różnicowania tkanek, a jej zaburzenia, które dopiero zaczynamy poznawać i rozumieć, są częstym elementem nowotworzenia – tłumaczy naukowiec. Dr Kaczorowski spodziewa się, że stopień metylacji genu PRAME w dużym stopniu wyjaśni obserwowane poziomy jego białkowego produktu w badanych nowotworach. Zrozumienie procesów odpowiadających za obecność PRAME w nowotworach jest kluczowe ze względu na związany z tym antygenem potencjał terapeutyczny. — Wykazanie, że głównym czynnikiem wygaszającym komórkową ekspresję PRAME (i tym samym chroniącym przed rozpoznaniem przez limfocyty) jest metylacja i „nadmiernie upakowane” DNA uzasadni próby łączenia immunoterapii anty-PRAME ze środkami demetylującymi i „rozluźniającymi” DNA – dodaje.
W dobie tzw. medycyny personalizowanej coraz bardziej istotne staje się możliwie precyzyjne określanie rokowania u poszczególnych pacjentów przy użyciu nowych biomarkerów. Dlatego drugim kierunkiem planowanych przez dr Kaczorowskiego badań jest weryfikacja prognostycznej użyteczności PRAME. W tym celu naukowiec planuje analizę immunohistochemicznej ekspresji PRAME w tkankach ok. 120 raków jajnika w kontekście długoterminowego przeżycia pacjentek. Jednocześnie, zestawienie z parametrami opisującymi agresywność i zaawansowanie choroby (np. wielkością guza, obecnością przerzutów) pośrednio uwidoczni patogenetyczne znaczenie PRAME w raku jajnika.
Realizowany przez dr Kaczorowskiego projekt wpisuje się w zagadnienia stanowiące bieżące wyzwania współczesnej onkologii – badania nad punktami uchwytu dla nowoczesnych, spersonalizowanych terapii oraz potrzebę definiowania nowych czynników rokowniczych.
W projekcie spodziewane są wyniki o wysokim stopniu aplikacyjności, mogące udoskonalić potencjał immunoterapii anty-PRAME, a także istotnie rozszerzające wiedzę dot. znaczenia PRAME jako czynnika predykcyjnego i prognostycznego w onkologii.